腫瘤細胞的糖代謝異常(又稱Warburg效應)是腫瘤細胞不同于正常細胞的重大特征之一，靶向腫瘤細胞糖代謝通路是新近備受關注的新興抗腫瘤策略。丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)是腫瘤細胞糖代謝的關鍵樞紐，調控葡萄糖代謝產物進入線粒體氧化磷酸化的*通道，是迄今研究zui多的腫瘤糖代謝通路靶點。然而，因針對該靶點的有效靶向策略尚不明晰，且敏感群體不清楚，大大阻礙了PDHK抑制劑的研發進程，尚未有具開發前景的抑制劑被報道。

為了深入探索靶向PDHK的腫瘤治療價值，上海藥物所腫瘤與華東理工大學合作，從已上市老藥庫出發，通過結構修飾改造，發現了*靶向PDHK的共價抑制劑JX06。JX06特異性高、活性強、能有效逆轉腫瘤細胞糖代謝異常，具有顯著的體內外抗腫瘤作用。進一步研究表明，JX06特異識別PDHK 240位半胱氨酸附近的結合口袋，通過對半胱氨酸的共價修飾，造成PDHK構象改變，降低PDHK對ATP的親和力，進而抑制PDHK1激酶活性。研究還從腫瘤細胞的代謝特征出發，發現了PDHK抑制劑的敏感群體和相關的生物標志物。

上述工作揭示了PDHK 240位半胱氨酸參與酶活調控的關鍵作用，為靶向PDHK抑制劑的研發提出的新興的共價抑制策略;而對PDHK抑制劑的敏感標志物的揭示，為PDHK抑制劑的轉化以及腫瘤代謝抑制劑的個性化治療提供了重要基礎。

近年來，基于病人遺傳特征的個體化治療已經成為腫瘤靶向治療的核心，也是“醫療"的重要組成部分。其中，蛋白激酶抑制劑已經在腫瘤癌基因分子分型的指導下，在腫瘤的治療中取得了巨大成功。然而，隨之而來的是但廣泛頻發的激酶抑制劑耐藥問題，造成響應率低、腫瘤易復發，已經嚴重制約了蛋白激酶抑制劑的療效。據此，開發療效監控標志物，及時評判藥物療效以甄別獲益人群，并實時監控耐藥發生已經成為當下的研究重點。

上海藥物研究所圍繞近來備受關注的受體酪氨酸激酶c-Met抑制劑，通過在MET基因擴增為分型的腫瘤細胞中構建c-Met抑制劑耐藥模型，借助轉錄組學、激酶芯片等技術及系列細胞生物學實驗，發現c-Met抑制劑通過誘發腫瘤細胞激酶組的重編程導致耐藥產生。而轉錄因子c-Myc作為關鍵下游效應分子，其水平受上游復雜激酶信號通路調控，對c-Met抑制劑敏感及耐藥細胞的存活均至關重要。c-Myc蛋白水平的變化與c-Met抑制劑療效響應及耐藥的產生及密切相關，該發現在能高度模擬試驗的MET基因擴增的PDX動物模型中得到了進一步的驗證。

該研究提示，MET基因擴增的腫瘤分子亞型中，c-myc蛋白水平可以指示療效、甄別c-Met抑制劑真正有效獲益病人;進一步通過監控c-Myc水平的動態變化，則可監測并預警耐藥的出現，并協助篩選克服耐藥的方案。此項研究提出具有區分響應人群、監控耐藥發生、指導克服耐藥“三位一體"的療效監控標志物，提示通過開發靶向c-Myc的分子影像學探針，有望在分子水平實現c-Met抑制劑使用的全程監控、指導方案制定，具有重要的轉化意義。